牛皮癬生物技術治療藥開發近況

    美國猶他大學醫學院的皮膚病學家克魯格教授認為，生物技術藥物將在牛 皮癬這種影響全世界約8千萬人的疾病治療中起關鍵性作用。在本刊2001年第 6、8期曾報道過這方面的發展。其中最有希望的兩個藥物是Biogen公司的Amevive(alefacept)和Genentech/Xoma公司的Xanelim(oefalizumab)。最近，在慕尼黑舉行的歐洲皮膚病學和性病學學會(EADV)會議上,研究人員報告的兩項Amevive III期臨床試驗的新數據顯示,經12周治療後病人的PASI(牛皮癬面積和嚴重程度指數)達到75%的改善，並且這種消退作用可維持中位值8個月的時間。克魯格教授指出，Amevive能使皮膚上一種稱之為CD45RO+記憶細胞的T細胞群迅速和持續地減少，而未觀察到Xanelim有這種作用。後者阻止抗原呈遞細胞與T細胞相互作用，但不誘發記憶效應細胞數目減少。結果，一旦停止抗體治療，激活的T細胞會遷移至組織內，同時症狀可能復發。這一觀點得到了Xanelim最新臨床試驗結果的支持。

    因而，Xanelim的問題是一旦治療停止，在數周內可能復發。但Xanelim可以皮下注射，這意味著病人可以自我給藥，從而在某種程度上得到彌補。而Amevive影響記憶效應細胞，從作用壽命上可能是一個優點，但也出現是否可以將劑量提高到足以消除牽涉牛皮癬發展的記憶細胞群的程度和對疾病起到“治愈”作用的問題。但融合蛋白質對它的靶標親和力低使得這種可能性不大。但另一種在開發中的生物技術藥物MedImmune公司的MEDI-507(siplizumab)與Amevive阻斷相同的靶的，但與它結合的親和力卻大得多。因而對CD45RO+細胞的作用更強，這可能為檢驗消除這個細胞群將影響斑塊型牛皮癬治愈這一假設提供真正的機會。此外，尚需確定的是，是否CD45RO+的大幅度減少會導致不良反應。對靈長類的研究顯示，極高劑量的Amevive不會損傷動物對付感染或惡性腫瘤的能力。同時在現用劑量下亦顯示不抑制對新的或復活抗原的原發性或繼發性應答。因而，加大劑量可能是一種對現劑量無應答病人群的選擇。

    ISIS 2302是一種細胞內粘附分子-1的反義抑制劑。其0.5～4%濃度的局部用霜劑第一次顯示反義藥物能滲入人牛皮癬損傷部位。此外，還出現一種有利的趨向，即活檢斑塊內的藥物濃度升高使斑塊厚度減少。臨床試驗未發現不良事件出現。

    MEDI-507是一種人源化單克隆抗體，它與T細胞和天然殺傷細胞表面的CD2受體結合，抑制這些細胞的活性。三項標簽公開臨床試驗(其中I期和I/II期臨床試驗分別為1和2項)結果顯示，對中到重度牛皮癬患者在試驗劑量下PASI均有改善，高劑量更為明顯(PASI評分為≥25%對≥50%)。其耐受性良好，不良事件通常均為輕度。最常見的是寒戰和頭痛。

    其它在開發中的生物技術藥物/新藥如下表所示。

    藥  物開發公司注  釋開發階段

    (期臨床) ABX-IL8Abgenix抗-IL8Ⅱ IDEC-114IDEC抗-CD80Ⅱ Remicade(infliximab)J&J/Centocor抗-TNFⅡ Enbrel(etanercept)Immunex抗-TNFⅡ Ontak(denlieukin diftitox)Ligand細胞毒性蛋白質Ⅰ ISA(TX)247Isotechnika Ⅱ Hu Max-CD4Genmab抗-CD4細胞Ⅱ IC747ICOS抗-LFA(口服)Ⅰ